Design, préparation et évaluations biologiques de nouveaux systèmes hétérocycliques à visée antiparasitaire

La réplication du SARS-CoV-2, virus responsable de la Covid-19, dépend d’un ensemble d’interactions entre les protéines virales et différents partenaires cellulaires, comme les acides nucléiques (ADN ou ARN). Un consortium interdisciplinaire de chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur, l’Ecole Polytechnique, l’Institut Curie, l’Inserm, le CNRS et les universités de Paris, Paris-Saclay, Bordeaux et Toulouse, a mis en évidence une interaction spécifique entre un domaine de la protéine Nsp3 de SARS-CoV-2 et des structures non habituelles d’ADN ou ARN appelées G-quadruplexes ou « G4 » d’acides nucléiques. En utilisant un large panel d’approches expérimentales, ils ont caractérisé cette interaction et mis en évidence une préférence marquée de ce domaine pour des structures G4s présentes dans les ARN cellulaires. De surcroit, ils ont montré que des petites molécules hétérocycliques fixant ces G4s (appelées ligands de G4), empêchaient cette interaction. Aussi, certains ligands de G4 ont été développés par notre équipe. Dans un système cellulaire reproduisant l’infection par SARS-CoV-2, l’Institut Pasteur a montré que nos ligands, qui empêchent l’interaction entre la protéine de SARS-CoV-2 et la structure G4, ont une activité antivirale. L’ensemble de ces résultats ouvre la voie à l’utilisation de molécules fixant les G4 comme composés antiviraux puissants et conforte le choix de cibler les interactions hôte-virus dans des stratégies antivirales.