Le groupe Pharmacochimie s’intéresse à la conception, la synthèse organique, l’analyse physico-chimique et l’évaluation biologique de nouvelles molécules hétérocycliques biologiquement actives, ligands potentiels de G-quadruplex. L’un de ses principaux objectifs est de concevoir, synthétiser et évaluer biologiquement de nouveaux candidats-médicaments antiparasitaires, antiviraux, anticancéreux ou antibactériens. Parmi les nombreuses définitions que l’on pourrait établir sur le thème de la Pharmacochimie, il en est une qui résume l’état d’esprit dans nos projets scientifiques : "Contribuer à une valorisation de la recherche en chimie du médicament et dans le domaine de la santé humaine, et ce, par la création de molécules originales". Il faut avant tout garder à l'esprit que 60 à 70 % des nouveaux médicaments approuvés par la FDA chaque année sont en fait des médicaments d'origine chimique, et cette proportion est stable depuis 30 ans. Il faut aussi noter que la proportion de médicaments issus de la chimie organique dépasse largement les 80 % dans la liste des médicaments essentiels établie par l'OMS (World Health Organization).
Design, préparation et évaluations biologiques de nouveaux systèmes hétérocycliques à visée antiparasitaire
Les maladies parasitaires touchent près de 3 milliards de personnes dans le monde chaque année. La recherche médicale est au cœur d’enjeux mondiaux de santé publique, pour lesquels prévention, contrôle et traitement restent des préoccupations permanentes. Ces pathologies restent trop souvent négligées. Les chimiothérapies existantes actuellement sont devenues inadéquates, toxiques voir inefficaces. Une alternative consiste à concevoir de nouvelles molécules originales présentant une activité antiparasitaire, il nous a semblé envisageable de penser que des modifications structurales de nouveaux pharmacophores hétérocycliques pourraient renforcer leur caractère antiparasitaires.
Synthèse et évaluation antivirale d’hétérocycliques originaux contre le SARS-CoV-2
La réplication du SARS-CoV-2, virus responsable de la Covid-19, dépend d’un ensemble d’interactions entre les protéines virales et différents partenaires cellulaires, comme les acides nucléiques (ADN ou ARN). Un consortium interdisciplinaire de chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur, l’Ecole Polytechnique, l’Institut Curie, l’Inserm, le CNRS et les universités de Paris, Paris-Saclay, Bordeaux et Toulouse, a mis en évidence une interaction spécifique entre un domaine de la protéine Nsp3 de SARS-CoV-2 et des structures non habituelles d’ADN ou ARN appelées G-quadruplexes ou « G4 » d’acides nucléiques. En utilisant un large panel d’approches expérimentales, ils ont caractérisé cette interaction et mis en évidence une préférence marquée de ce domaine pour des structures G4s présentes dans les ARN cellulaires. De surcroit, ils ont montré que des petites molécules hétérocycliques fixant ces G4s (appelées ligands de G4), empêchaient cette interaction. Aussi, certains ligands de G4 ont été développés par notre équipe. Dans un système cellulaire reproduisant l’infection par SARS-CoV-2, l’Institut Pasteur a montré que nos ligands, qui empêchent l’interaction entre la protéine de SARS-CoV-2 et la structure G4, ont une activité antivirale. L’ensemble de ces résultats ouvre la voie à l’utilisation de molécules fixant les G4 comme composés antiviraux puissants et conforte le choix de cibler les interactions hôte-virus dans des stratégies antivirales.
Conception, synthèse et évaluations de nouveaux ligands de G-quadruplex à visée anticancéreuse
L’objectif principal de ce sujet est de contribuer au développement d’une approche thérapeutique prometteuse contre le cancer. Il est basé sur la mise au point d’une nouvelle classe de ligands de quadruplexes ("G4") capables de stabiliser ces structures et d’interférer avec les structure des télomères (les extrémités des chromosomes) et/ou inhiber l’activité de la télomérase en induisant le raccourcissement des télomères. Les G4 sont des conformations inhabituelles d’ADN et ARN impliquées dans de nombreux événements biologiques (transcription, réplication, épissage …). La stabilisation de ces édifices par des ligands (structures moléculaires) constitue une approche intéressante pour limiter la prolifération de cellules tumorales. En tenant compte des divers paramètres structuraux requis concernant les ligands G-quadruplex décrits précédemment, nous avons conçu et synthétisé de nouveaux ligands G-quadruplex en utilisant des fragments hétérocycliques originaux.
Évaluation antibactérienne in vitro d’une chimiothèque de synthons hétérocycliques
À l’heure du concept « One Health », l’intensification de la recherche de nouvelles molécules antibactériennes relève d’une véritable problématique de santé publique. Dans ce contexte, nos travaux de recherche ont consisté en l’évaluation antibactérienne in vitro d’une chimiothèque de synthons hétérocycliques sur les bactéries du groupe ESKAPE. Les premiers résultats de criblage primaire in vitro ont permis d’identifier des hits originaux à l’origine d’une activité inhibitrice sur Escherichia coli, Staphylococcus aureus et Acinetobacter baumannii. Puis, un criblage secondaire sur Escherichia coli a également permis la mise en évidence d’un effet synergique de nos molécules et d’autres structures chimiques avec la doxycycline. Ainsi, de nombreuses perspectives sont définies à l’issue de cette étude et feront l’objet de travaux ultérieurs.
Collaborations Scientifiques
Pour les molécules antiparasitaires
(antipaludiques / antileishmaniennes / antitrypanosomales / anthelminthiques)
Pr. Pascal Sonnet
Equipe Chimie Thérapeutique, AGIR : Agents Infectieux, Résistance et Chimiothérapie, UR 4294, UFR de Pharmacie, Univ. de Picardie Jules Verne
Pr. Philippe Grellier
Muséum National d’Histoire Naturelle Paris, UMR 7245 CNRS/MNHN
Pr. Patrice Le Pape
Université de Nantes, Département de Parasitologie et Mycologie Médicale, IICiMed, EA1155, UFR des Sciences Pharmaceutiques
Pr. Grace Grosmann
Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, Brazil
Pr. Nadine Azas / Dr. Anita Cohen
Laboratory of Parasitology, UMR-MD3, Faculty of Pharmacy, Université Aix-Marseille
Pr. Bertrand Courtioux
UMR INSERM 1094 Neuroépidémiologie Tropicale, Institut d'Epidémiologie Neurologique et de Neurologie Tropicale, Université de Limoges
Pr. Jennifer Keiser
Department of Medical Parasitology and Infection Biology, Swiss Tropical and Public Health Institute, University of Basel, Basel, Suisse
Pour les molécules à visée antivirale
Dr. Marc Lavigne / Dr. Hélène Munier-Lehmann
Institut Pasteur, Unité de Chimie et Biocatalyse, Département de Biologie Structurale et Chimie, CNRS UMR3523, Paris
Dr. Caroline Goujon
Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier, UMR 9004 - CNRS Université de Montpellier
Pour les molécules à visée antibactienne
Dr. Anita Cohen
INSERM U1261, MCT-UMR MD1, Université Aix-Marseille
Pour la valorisation des cyclopeptides antiangiogéniques
Pr. Sébastien Papot
Laboratoire "Synthèse et Réactivité des Substances Naturelles" (SRSN), Unité Mixte de Recherche - UMR 6514, Université de Poitiers
Dr. Thomas Berthelot
CEA Saclay - Chimie des Surfaces et Interfaces/Chemistry of Surfaces and Interfaces
Pr. Michel Vidal
UMR 8638 CNRS - Equipe "Peptides et peptidomimétiques à visée antiangiogéniques", UFR de Pharmacie, Université Paris Descartes
Pour les molécules à visée anticancéreuse
Pr. Vanessa Desplat
BRIC / INSERM U1312, UFR des Sciences Pharmaceutiques, Université de Bordeaux
Dr. Jean-Louis Mergny
Laboratoire d’Optique et Biosciences, Institut Polytechnique de Paris, Ecole Polytechnique, CNRS, INSERM
Pr. Natalia Prevarskaya
Laboratory of Cell Physiology, INSERM U 1003, UFR de Biologie, Université de Lille
Pr. Joachim Jose
Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Germany
Pr. Jacques Robert
Institut Bergonié, Université de Bordeaux
Pr. Adali Pecci
Laboratorio de Regulación Génica en Levaduras Centro Multidisciplinario 1 - Lab 9 Departamento de Química Biológica Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Ciudad Universitaria Pab 2 Piso 2 Int Guirales Ciudad de Buenos Aires, Argentina
Pr. Sylvain Routier
UMR CNRS 7311, ICOA, Université d’Orléans
Pr. Thierry Besson
Laboratoire C.O.B.R.A., CNRS UMR 6014 & FR 3038, Institut de Recherche en Chimie Organique Fine (I.R.C.O.F.), Université de Rouen
Pr. Marc Le Borgne
EA 4446 - Biomolecules Cancer Chemoresistances (B2C), ISPB-Faculté de Pharmacie, Université Claude Bernard Lyon 1
Dr. D.-H. Caignard
Laboratoires SERVIER, Croissy-sur-Seine
Pr. Istvan Zupko
Department of Pharmacodynamics and Biopharmacy, University of Szeged, Hungary
Pour les études structurales
Dr. Luisa Ronga
IPREM -CNRS / UPPA (UMR 5254), Université de Pau et des Pays de l'Adour
Dr. Mathieu Marchivie
ICMCB—UMR 5026, Université de Bordeaux
Noël Pinaud
ISM—CNRS UMR 5255, Université de Bordeaux
